類風濕關節炎之生物製劑免疫標靶藥物

魏正宗 醫師

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

     類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，簡稱RA）為自體免疫造成的多發性及慢性關節炎；典型症狀為全身多處小關節的腫痛或晨間僵硬，若不治療，可能造成關節的破壞及變形。

近年來，針對自體免疫疾病的生物製劑相繼問市，這些新藥有如定向導彈般精確地描準異常的免疫分子，不會傷害正常細胞，這就是免疫標靶療法。

生物製劑的使用時機 ----2013紐約脊椎關節炎專家會議心得

魏正宗

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

        2013年12月6-7號，我應邀到美國紐約Hoboken W hotel參加一項全球脊椎關節炎專家諮詢會議，這個會議只有15位醫師獲邀，主要是歐洲的風濕科醫師，同時美國有2位，加拿大、土耳其及台灣各一位，其中大部分是我在國際僵直性脊椎炎關懷組織(ASAS)的成員舊識，大家彼此都互相熟悉，也因此見面格外熱絡，會議的討論非常的踴躍，並且給了很多具體的建議．

健康講座：重視類風濕─你，達標了嗎？

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魏正宗主任 ─ 我該用新藥嗎？ 梁培英醫師 ─ 你，達標了嗎？  

2013年亞太風濕病醫學會心得 ～小分子標靶藥物的療效及安全性

魏正宗

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

        2013/8/26-9/1亞太風濕病年會，在印尼峇里島會議中心舉行，我在此行擔任三場演講，其中第一天是有關類風溼性關節炎新藥專家諮詢會議，同時在大會當中有一場關於類風溼性關節炎之長期療效之口頭演講，另外也有一篇壁報論文，有關僵直性脊椎炎使用Ultracet之臨床試驗，同時在最後一天非常榮幸的主持類風溼性關節炎的口頭論文發表．

DAS 28評估工具

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MTX用法

中山醫學大學風濕免疫過敏科 衛教單張 魏正宗 醫師

 MTX (methotrexate) 治善錠


1. 用於治療類風濕性關節炎、牛皮癬或其他過敏免疫相關疾病。

關節炎及自體免疫疾病病友-怎麼吃？

1. 健康均衡的飲食習慣。每天的飲食內容應多樣化，包括大量的蔬菜及水果、全麥 榖物製品、少量的糖、少量的監及脂肪（特別是動物性脂肪）並適量地補充綜合維他命及礦物質。

生物製劑新藥資訊

魏 正 宗

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

近幾年來，針對自體免疫疾病特有的免疫訊息或分子，科學家設計出的各種生物製劑(biologics)相繼問市，這些新藥，可以有如定向導彈般精確地瞄準異常的免疫分子，這就是免疫標靶療法。生物製劑的好處是療效遠大於傳統藥物，而且副作用低於傳統藥物。但是價格昂貴，目前健保只有條件给付於嚴重頑固型之類風溼性關節炎、僵直性脊椎炎及乾癬，需事先報健保局審查。

2013馬德里歐洲風濕病會議心得

魏 正 宗

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

 2013年6月10日~14日，一年一度的歐洲風濕病年會在西班牙馬德里舉行。歐洲風濕病年會可說是風濕界最重要的會議之一；大部份的台灣風濕科醫師都會參加這項會議，這個會約有8000人參加，來自世界各地。

2013脊椎關節炎會議心得

魏 正 宗

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

2013/05/21~24我應邀到荷蘭阿姆斯特丹HOTEL Sheraton Schiphol，參加一項脊椎關節炎(Spondyloarthritis, SpA) 專家諮詢會議(advisory meeting)，此次應邀的成員，約有20位來自全球各地的風濕科醫師，主要是來自歐洲及美洲，而亞洲區僅有一位韓國的Dr Kim教授出席，台灣則由我代表出席。這項會議是討論一項最近即將發表的重要研究資料判讀，同時也在會中尋求制定脊椎關節炎診斷治療的共識。

生物製劑治療的選擇

2013年世界紅斑狼瘡Lupus 2013會議

魏 正 宗 

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

2013年4月19~22日，我出席阿根廷首都布宜諾斯艾利斯希爾頓酒店舉辦的2013年世界紅斑狼瘡會議（Lupus 2013）以及一個會前會(Lupus academy)。這是每三年舉行一次的世界性會議，主要是探討有關紅斑性狼瘡(SLE)學術研討會，過去這個會議在上海舉辦時我也曾經參加，今年首度在南美洲舉辦。

CS12171評估AC-201用於接受降尿酸藥治療的痛風患者之隨機、雙盲、安慰劑對照之二期臨床試驗

詳細資料

2013年吉隆坡會議心得~小分子標靶療法在類風濕性關節炎的最新臨床研究

魏正宗
中山醫學大學附設醫院
過敏免疫風濕科主任, 中藥臨床試驗中心主任

        2013年1月25~27日，我應邀到馬來西亞吉隆坡Hotel Shangri-La，參加一項風濕病專家會議，並且在會議中擔任兩場英文演講的主講者。第一場分享的是中山醫學大學過去使用生物制劑(biological agents)的經驗，特別著重在使用生物制劑後產生綜合性抗體(neutralizing antibody)之相關研究；第二天是整個會議的重頭戲，演講主題是小分子標靶療法(small molecules target therapy)在類風濕性關節炎的最新臨床研究分享，此次會議的主要是探討未來生物制劑及小分子標靶療法的角色與趨勢。

美國FDA在2012年11月16日通過並核可使上第一個治療字體免疫疾病的小分子標靶藥物(Tofacitinib, 商品名Xeljanz)上市，適應症為使用MTX治療無效之類風濕性關節炎(MTX-IR RA)，因而開啟了風濕病治療之新紀元 ---- ”小分子時代”。

痛風不痛就停藥 當心高尿酸攻擊心腎

自由電子報 - 痛風不痛就停藥 當心高尿酸攻擊心腎

僵直性脊椎炎之生物製劑療法

魏正宗

   
中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任,

抗腫瘤壞死因子生物製劑(TNF blockers)，包含三種藥物恩博(Enbrel)、復邁(Humira)、辛普尼(Simponi)，在實證醫學上這三種藥物對僵直性脊椎炎都有很好的療效，而且效果相當；以ASAS20有效率來評估，使用十二週後，有效率約為60%~80%，而起效速度約四到八週。

預測抗腫瘤壞死因子生物製劑在僵直性脊椎炎的療效有幾項指標，目前最確定的有：C蛋白(CRP)較高者、發病年紀較小者、功能(BASFI)不太差者、HLAB27陽性者及MRI發現有急性發炎者等。

有兩篇關於僵直性脊椎炎的生物製劑劑量調整的研究，分別由韓國及西班牙發表，結果是恩博(Etanercept)半量(每週25毫克)對於大部份的病人仍然可以維持療效。

抗腫瘤壞死因子生物製劑對僵直性脊椎炎合併葡萄膜炎(Uveitis)也是有效的，但似乎單株抗體(monoclonal antibody)對葡萄膜炎之效果比受體融合蛋白(soluable receptor fusion protein)要好。以復邁為例在274位僵直性病患接受治療後，葡萄膜炎發作的頻率由68.4(每人/年)降到28.9(每人/年)，統計上有明顯差距。

在副作用部分，抗腫瘤壞死因子生物製劑對於僵直性脊椎炎副作用的研究比類風濕性關節少一些。整體而言，感染的機率約0.4%(每人/年)，相較於安慰劑組的0.7%(每人/年)，在統計上並無明顯差異。值得注意的是臨床試驗的安全性資料，往往無法反應在真實的醫療環境。在台灣使用腫瘤壞死因子製劑，仍須考慮結核及B肝的兩大議題，因此風險管理計畫有其必要性。

至於其他機轉之生制物劑，包括莫須留(rituximab)、恩瑞舒(abatacept)、安挺樂(tocilizumab)等，目前證據顯示這三種藥物對於僵直性脊椎炎效果皆不佳，但都止於小規模且大部份都是先導性(pilot)研究，並無大型的研究結果發表。不過，值得注意的是IL-17抑制劑，初步顯示對僵直性脊椎炎有相當於抗腫瘤壞死因子生物製劑的療效。至於小分子的標靶療法目前仍無研究結果發表。

目前仍有爭論的熱門話題是：抗腫瘤壞死因子生物製劑是否能減少僵直性脊椎炎X光的惡化速度(X ray progression)，而討論此議題的幾篇論文，都是回顧型論文而非前瞻型的臨床試驗，大部份的文章都認為抗腫瘤壞死因子生物製劑並不能減緩脊椎鈣化(ankylosis)的程度及速度。

結論：相對於類風濕性關節炎，僵直性脊椎炎的治療藥物選擇並不多，目前治療的首選以非類固醇消炎止痛藥物為主。免疫調節劑sulfasalazine只對周邊型、葡萄膜炎、乾癬等表現之僵直性脊椎炎有效，目前對於軸心型僵直性脊椎炎有效的免疫調節製劑，只有抗腫瘤壞死因子生物製劑，目前國內已上市並通過健保給付的三種藥物為恩博(Enbrel)、復邁(Humira)、辛普尼(Simponi)。至於其它機轉之生物劑最俱潛力的是IL-17抑制劑。在台灣，使用抗腫瘤壞死因子生物製劑，必須遵循風險管理計畫，並特別留意肺結核及B肝之惡化。

痛風與高尿酸血症 自由時報

生物製劑中和性抗體之台灣經驗

2013年哈爾濱常青藤醫學研討會心得~ 

生物製劑中和性抗體之台灣經驗 

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

魏正宗 

        2013年1月10～13日，我應邀到中國黑龍江省哈爾濱市，參加常青藤醫學研討會。這個研討會是由哈爾濱醫科大學第一附屬醫院風濕科張志毅教授所發起，主要是以黑龍江省風濕科醫師為主的醫學研討會。

        我在會中講演的題目是：僵直性脊椎炎患者使用生物製劑產生中和性抗體之台灣經驗。所謂中和性抗體（neutralizing antibody），指的是人體的免疫系統對外來的藥物所產生的抗藥物抗體。目前治療風濕病、包含僵直性脊椎炎及類風濕性關節炎等，主要的治療藥物生物製劑(biologics)，其實是由基因工程的方式所製成的人造蛋白質，這些人造蛋白質打入人體內，可能會誘發人體產生對抗這些藥物的抗體來中和藥物，這是一種人體的自然防衛機轉。

        過去幾年荷蘭及西班牙的研究學者開始注意到，生物製劑使用之後的中和性抗體可能會使生物製劑療效降低或是產生副作用，因此這是一個新興的課題。臨床上常見使用生物製劑的病人或是其他的蛋白質藥物，往往在使用一段時間之後療效越來越差，這時就應該考慮是否有抗藥性產生，而所謂抗藥性其實主要的機轉就是中和性抗體。

        台灣的中山醫學大學是國內第一個做此項研究課題的單位，我在大會中報告過去幾年我們使用生物製劑在僵直脊椎炎病患的經驗，我們建立了一個生物製劑資料庫，對於施打生物劑的病人，都有登錄管理計畫，並且定留下病人的臨床資料及血清檢體。因此將這些檢體解凍之後，送往荷蘭阿姆斯特丹的Sanquin研究單位，執行抗藥物抗體的檢測及藥物濃度的測定。結果發現：施打adalimumab (humira) 兩年，約有70％的病人產生中和性抗體(>12 au)；而當中的40%左右是屬於高效價(>100 au)的抗體，足以降低藥物的有效濃度。同時我們也發現抗藥抗體可以早在施打之後八週出現，隨著時間越來越多。這個研究數據，遠高於歐美國家平均約2~3成的發生機率，目前原因不明。推測可能是跟種族的差異，特別是基因遺傳有關。目前本院正進一歩的研究，希望能找出預測中和性抗體的因子及減少中和性抗體的方法。

        這項發現影響學界的是，當病人使用生物製劑之後發現療效變差，應該考慮檢測中和性抗體及藥物濃度，若已產生中和性抗體，應考慮改藥；若無中和性抗體而藥物濃度不足以至療效不佳，此時應增加藥劑量；若中和性抗體陽性但臨床療效還不錯，此時應密切追蹤病人，有可能隨著施打時間越來越久抗體濃度越來越高終至必須換藥。目前比較實際的問題是如何檢測，在台灣目前並無這樣子的檢驗單位，有賴學術界或產業界發展出更可近性高的方法。

痛風與尿酸病友會

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