幹乾癬及乾癬性關節炎之免疫標靶藥物

乾癬，俗稱牛皮癬，是指頑固性 的皮膚癢疹、脫屑及與斑塊，是一種 自體免疫疾病。

約 7-42% 的人會合並 關節炎，腎炎及虹彩炎等合併症，也會造成肌腱附著點發炎。

治療乾癬需 同時兼顧皮膚與關節，也必須局部治療與免疫調節雙管齊下，才能真正改善自體免疫的失調。

近年來，針對自體免疫疾病的生物製劑相繼問市，這些新藥有如定向導彈般精確地描准異常的免疫分子，不會傷害正常細胞，這就是免疫標靶療法。

一、目前臺灣已上市之生物製劑免疫標靶藥物

抗腫瘤壞死因數生物製劑：
1. Etanercept（ 商 品 名 Enbrel 恩博）：是一種由倉鼠卵巢細 胞組織培養出來對抗腫瘤壞死 因數的融合蛋白，需皮下注 射，每週兩次。

2. Adalimumab（商品名 Humira 複邁）：是一種全人的腫瘤壞 死因子的單株抗體，皮下注 射，每兩週一次。

3. Golimumab （商品名 Simponi 欣普尼）：是一種全人的腫瘤 壞死因數的單株抗體，皮下注 射，每四周一次，使用較為方 便。

4. 抗IL12/23生物製劑(anti-p40)：
5. Ustekinumab ( 商品名 Stelara 喜達諾 ) ：是一種對抗 IL-12 及 IL-23 細胞激素的人體單株 抗體製劑，屬於長效型，施打 時間為第 0 周及第四周，之後 12 周施打一次。使用上較方 便，並可減緩幹癬症狀約 6-7 成。

二、國外已上市或臨床試驗中的新藥

1.          Apremilast（商品名 Otezla）：抑制磷酸二酯酶 4 (PDE4) 的 小分子口服製劑，作用于單磷 酸環腺苷酸 (cAMP)。美國已上市，用於治療活動性幹癬性 關節炎成人患者和治療適用 於 光療或全身療法的中重度 斑狀幹癬患者。此藥優點為副 作用少，療效也不錯，ACR20 緩 解 率 為 65.3%，ACR50和 70 緩 解 率 分 別 為 34.0% 和 19.6%。  

2.          Tofacitinib（ 商 品 名 Xeljanz）：由輝瑞 (Pfizer) 藥 廠研發的『小分子口服標靶藥 物』，是最受人矚目的新藥， 機轉是抑制細胞內訊息傳遞分 子 JAK-3，臨床試驗結果相當 好，已在美國及臺灣上市，用 于傳統免疫調節劑無效之類風 濕性關節炎，但幹癬及幹癬性 關節炎之研究仍進行中。

3.          抗 IL17 生 物 制 劑 Secukinumab（ 商 品 名 Cosentyx）：已上市，每月皮 下注射一針，在皮膚的幹癬， 可 以 達 到 PASI75 有 效 率 為 64%，相較於安慰劑為 8%，可 以說是目前治療幹癬療效最好的藥物之一。

4.          新 型 抗 IL23 生 物 制 劑 (anti-p19)：Guselkumab 每 兩 個月皮下注射一針，更專一性 地對抗 IL-23 細胞激素的人體 單株抗體製劑，初步研究顯示 果相當好，不亞于現有之喜達諾 (Stelara)。

痛風與尿酸 防治新知

什麼是尿酸❓

高尿酸血症是指血液中尿酸(uric acid)濃度過高，男性超過7；女性超過6 mg/dL。高尿酸血症最主要的原因是喝酒、肥胖、腎功能異常及使用利尿劑。

什麼是痛風❓

痛風 (gout)是高尿酸血症的併發症之一，是因尿酸結晶沉積在關節內，造成急性關節炎，以足、踝、足跟、膝、手腕、手指等部位的關節最常見。痛風發作誘因中以啤酒為最重要原因（占60%），其次為海產(18%)、內臟食物(14%)。

尿酸的傷害

尿酸過高的併發症，除了痛風性關節炎外，也易在腎臟沉積，導致痛風性腎病、結石等。近年來的研究發現，尿酸過高也會傷害血管內皮，造成血管硬化及心血管疾病。

飲食原則

應儘量避免的食物：酒；油炸；肝、腸等內臟；蝦、牡蠣、魚幹等海鮮；肉汁、濃湯、火鍋湯底、雞精等。

應多吃植物纖維、蛋類、奶類、米、麥、葉菜類、蔬菜及水果；多喝開水。

藥物治療

急性期（痛風發作時）：

消炎止痛藥，可於症狀消失後停藥

秋水仙素(colchicine) ，每日1~2粒，服用3至6個月。

痛風急性發作時，不應增減降尿酸藥物。

慢性期（降尿酸藥物）

促進尿酸排泄的藥benzbromarone（本補麻隆)、sulfinpyrazone。

少數人會影響肝腎功能，需定期抽血監測。

減少尿酸合成的藥allopurinol﹝別嘌呤醇﹞、新藥febuxostat(福必痛)

偶爾有嚴重過敏反應，如皮膚疹,口腔潰瘍，必須小心觀察有無副作用產生。可考慮檢驗B5801基因以避免過敏(自費約3000元）

治療目標：維持血中尿酸值在 6 mg/dl以下

重點：高尿酸及痛風為慢性病，需定期抽血監測，長期治療，不可自行停藥。

類風濕性關節炎的達標治療

🔎 類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)
是一個慢性且反復性的自體免疫疾病，需要長期的治療及追蹤。追蹤的重點之一，就是定期監測疾病的活性是否達到治療的目標 (所謂達標, Treat to Target, T2T)。

如同大部分的慢性病，醫學上都有一個治療的目標，例如血壓的控制在140/90 mmHg為目標，血糖的控制為醣化血色素HbA1c＜7為目標，尿酸的控制為血中尿酸值＜6 mg/dl。但類風濕性關節炎的達標目標為何，直到最近幾年才有共識。

目前風濕科醫師普遍認為，類風濕性關節炎的治療目標為：臨床症狀同時抽血監測發炎指標都應達標。所謂臨床症狀達標，應將病人的腫痛關節數目控制在≦一個關節炎腫痛，至於抽血檢測發炎指標，血中Ｃ反應蛋白(CRP)應≦1。

過去幾年醫學界已經發展了一個量化的達標計算公式“疾病活動指數28" ( DAS28 , disease activity score by 28 joints)，DAS28的組成是由病人的腫、痛關節數以及病人的整體健康評估分數，同時加權計算病人的血中發炎指標ESR及CRP，以數學公式來求得DAS28值。

簡易DAS28 計算小程式

DAS28的計算：

DAS28 = 0.56 √ (TJC28) + 0.28 √ (SJC28) + 0.70 Ln (ESR) + 0.014 (GH)

TJC28: 28 處關節觸痛之總數目

SJC28: 28 處關節腫脹之總數目

Ln (ESR):紅血球沉降速率

GH:整體健康狀態評估 (100 mm圖像仿真量表中所呈現的整體健康狀態)

DAS28值應控制在至少＜3.2(即所謂的低疾病活性)，最好能控制到所謂的緩解期，定義是DAS28≦2.6。

臨床上應教育病人至少每三個月計算自己的腫痛關節數及DAS28數值，如果仍然＞3.2，代表治療沒有達標，必須更改治療策略或調整治療藥物，如果已經達到疾病緩解期(<2 .6="" span="">，則可以考慮慢慢減藥。不過，類風濕還是一個長期慢性的終生疾病，一般認為必須終生服藥，只能慢慢減量，不能完全停藥。

達標治療觀念的重點是，如果病人的治療不能達到治療的目標，則代表關節還在持續的發炎，長期下來會讓關節功能喪失，同時關節破壞，更甚者會影響病人的整體健康狀況，例如：心血管功能及骨質密度，同時會造成許多類風濕性關節炎的併發症。

所以類風濕性關節炎的病友們都應該熟悉這些達標治療的觀念，同時自己監測疾病活性，並定期到醫院來抽血檢驗。

廣泛性特發骨質增生症

廣泛性特發骨質增生症 (Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis; DISH) 為一種見於中老年男性的退化性關節病變。

背景

首先在1950年代由 Forestier 及Rotes-Querol 兩位學者描述為在x 光影像上，好發在胸椎出現的老化性的強直性骨肥厚 ( senile ankylosing hyperostosis )。在當時並未提及對脊椎外的影響及特殊的臨床表現。1976 年, Resnick稱其為廣泛性特發骨質增生症 (Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis; DISH) ，並且給與診斷的依據。 1985年由 Utsinger 這位學者定義為胸椎在X光影像出現波浪狀的椎體鏈結及週邊接骨點病變 (peripheral enthesopathy) 。有學者形容這樣的影像如蠟燭流出的蠟滴一般 (melted candle wax)。

原因

DISH的發生目前原因不明，在病理上表現出脊椎前縱韌帶及椎旁韌帶的鈣化及骨化，也會波及椎體周圍結締組織和纖維環而造成影像上的特徵。DISH又稱為強直性骨肥厚(ankylosinghyperostosis)或Forestier 病。 雖然影像學上顯示本病可能為機械壓力在某些附著點處引起，但越來越多的證據顯示DISH為一系統性疾病，相關代謝異常如肥胖、成人型糖尿病、高尿酸、高血壓皆為本病的危險因數。其他環境及飲食因數也有報告，例如有研究過量Vitamin A的攝取與DISH的關係，但目前並無達成共識的結果。

診斷

DISH目前的診斷主要依據X光表現且排除其他骨關節疾病。1976年 Resnick 描述DISH的診斷標準須符合以下3 點：(1) X光前位及側位出現至少連續4 個椎體間的鈣化和骨化，伴或不伴明顯的贅生物。(2)椎間盤維持其相對高度，缺少典型的退行性椎間盤疾病的改變。(3)無骨突關節的骨強直或侵蝕、硬化，或骶髂關節的骨融合等。 Resnick 的觀點不包含周邊骨關節的變化。1985年Utsinger 發表在Clin Rheum Dis 將Resnick criteria 訂為Definite DISH，另外提出Probable DISH 將傳統X光定義減少為連續2 個椎體間的骨化但需加上出現周邊多處的接骨點病變。 隨者患者年紀的增長，一般認為Probable DISH的患者在多年後仍有可能成為Definite DISH。 另外在X光下的特徵包括椎體連續性骨化的不對稱性，常見胸椎的右側骨化嚴重，左側少見。有趣的是，右位心(Dextrocardia) 及內臟異位( situs inversus) 者則好發在左側胸椎。有人認為這種左右不對稱現象是受主動脈搏動影響的結果。

臨床表現

臨床表現並無特異性，可能是沒有症狀，常見下背疼痛，活動度受影響。患者比一般人容易出現因外力造成的脊椎損傷。少數出現吞咽困難、咽喉痛及聲音嘶啞，其原因是頸椎增生骨直接或間接壓迫食道或喉返神經所致。骨化嚴重壓迫脊髓或神經根則會造成周邊感覺及運動異常。肘、膝及踝關節受影響時會以疼痛作表現。有病例報告出現頸部後縱韌帶(posterior longitudinal spinal ligament) 的鈣化及骨化現象，壓迫頸椎而產生嚴重的四肢癱瘓。

鑒別診斷與共病

目前研究DISH的相關危險因數: 如肥胖、高血壓、糖尿病、高血脂及高尿酸血症等皆與代謝症候群及心血管疾病有關。 DISH的發生是出現在接骨點不明原因的骨化，此病易被誤診為其他關節病變，但事實上此關節病變可與其他常見的關節炎同時發生。

(一) DISH和類風濕性關節炎的關係

在1995年Journal of Rheumatology中，Mata S 所發表病例對照研究中發現DISH在男性及年紀大發生率高，但在RA的族群中的發生率和對照組並無差別。有病例報告RA病人同時合併DISH，RA病人出現中軸侵犯，出現上頸椎高位滑脫使原本DISH造成的關節活動度受限的複健更顯出困難。

(二) DISH和僵直性脊椎炎的關係

此兩種關節病變在臨床上確實很難區分。儘管發生原因不同，最後都造成脊椎的僵硬、活動度減少及姿態的改變。兩者好發年紀不同，僵直性脊椎炎在年輕男性，早期的症狀之一為骶髂關節的炎症反應(sacroiliac joint erosions) 及小面關節(apophyseal joint) 的影響。 並且除了下背痛外，同時可能伴隨A型免疫球蛋白腎炎、眼虹彩炎及葡萄膜炎。相對DISH好發在中年以後的男性，開始症狀輕微或為無症狀，直到因受傷或出現壓迫性周邊神經病變才發現。

(三) DISH和幹癬關節炎的關係

2013年Dafna D. Gladman發表在Journal of Rheumatology的論文中發現, 首次討論DISH和幹癬關節炎的關係: 在918位幹癬關節炎患者的世代研究中，同時診斷有DISH的盛行率為8.3%。在並有DISH的族群生活品質明顯受影響, 同時關節的活動度變差。這族群比起沒有DISH的幹癬關節炎患者而言，年紀較大，BMI值較高同時糖尿病、高血壓及心血管疾病的比例皆有增加 。

(四) DISH和退化性關節炎的關係

兩者的鑒別挑戰性大，皆屬於好發於中老年男性的退化性關節病變。DISH 好發在胸椎屬於脊椎活動度較少的部分。而退化性關節炎好發在活動度大如下頸椎或腰椎。退化性關節炎產生的骨鈣化是非連續性水準方向而DISH則是連續性，好發在脊椎前縱韌帶上連續性、垂直方向的鈣化現象。而在周邊關節，DISH也可影響膝、肘及MCP關節，但是在接骨點處的骨化鈣化而非影響關節本身。

治療

有關DISH的治療，無症狀而僅有X光表現的患者，無需藥物治療，但患者須加強脊柱關節平時的保護和適度的活動以推遲疾病的進展。有明顯疼痛及活動受限的患者須進行複健。藥物的使用原則同骨關節炎的治療。有神經壓迫症狀或關節活動嚴重受限者，可考慮切除骨化的韌帶或增生的骨贅等。並且控制體重血糖及血壓也會影響DISH患者的長期預後。

痛風合併症與藥物新知

痛風不痛就沒關係了嗎❓

痛風及高尿酸血症不止造成病人的關節腫痛，長期不治療的後果會增加代謝症候群、心血管疾病及腎功能不全的機率，同時死亡率也比一般人要高。

在2013年1月最新一期的風濕病雜誌(ARD)中，有一篇重要的臨床研究論文指出，經追蹤4年的結果發現，高尿酸血症合併痛風的病人，容易合併其他慢性疾病包括高血壓、高血脂、糖尿病及腎功能不全。

值得注意的是相較於同年齡的對照組死亡率高達2.37倍，最常見死亡原因為心血管疾病，特別是心衰竭及心肌梗塞，病風患者的死亡率與痛風發生次數(每年大於3次）、有無痛風石及血中尿酸值（大於9)有密切的關係。

痛風及高尿酸血症越來越盛行的原因，主要是生活型態的改變，特別是飲食中糖分攝取過多及肥胖兩大問題。

許多國家包含臺灣，對痛風及尿酸治療指引陸續發表。目前認為尿酸過高的人，一旦曾經發生過一次以上的痛風，就應終身治療。而尿酸值越高，痛風發作的機會越高，所造成各種慢性病的機會越高。

所以尿酸的治療目標值應該至少小於6，若是有痛風石的病人應該小於5且需長期治療。

高尿酸及痛風的診治在臺灣仍有很多改進的空間，很多非專科醫師常以抽血數值來判別病人的關節痛是否為痛風，這是很嚴重且常見的錯誤。

事實上，在急性痛風發作時，血中尿酸值反而會降低。許多關節炎，如退化性關節炎、類風濕關節炎、脊椎關節炎及許多的風濕症，症狀都類似痛風，但病人常因並有輕度高尿酸血症，因而誤診為痛風。

    痛風與高尿酸都是慢性病，需要長期服藥，高尿酸血症是現代文明病之一，在臺灣的盛行率約20％，其中有10-20％會造成關節腫痛。

但大部分痛風與尿酸過高的病人，常因為害怕藥物的副作用而不肯接受治療。值得關注的是不治療的後果及引起的併發症傷害遠比服藥所造成的副作用嚴重多了。

一般而言，降尿酸藥物造成副作用的機率並不高。約有2%的患者服用降尿酸藥物會造成皮膚過敏或肝功能異常。

🎉 好消息是：2013年臺灣有一個剛上市的藥物"福避痛" ( febuxostat )，有效且更少副作用。

2013年紅斑狼瘡治療新進展

2013年4月19~22日，我與成大劉明輝教授出席阿根廷首都布宜諾賽勒斯希爾頓酒店舉辦的2013年世界紅斑狼瘡會議（Lupus 2013）以及一個會前會(Lupus academy)。這是每三年舉行一次的世界性紅斑性狼瘡(SLE)學術研討會，過去這個會議在上海舉辦時我也曾經參加，今年首度在南美洲舉辦。

這個會議的規模不大，參加者大約一千人，都是紅斑狼瘡的基礎及臨床研究學者，雖然不是最主要的國際會議，但是因為焦點很清楚，所以同好們幾乎都熟識。國際上知名紅斑性狼瘡研究大師如美國的Michelle Petri, 英國的David Eisenberg等都在大會發表專題演講。

這次會議的主要進展是：

紅斑性狼瘡的治療，傳統免疫調節劑仍是目前主流，主要是類固醇及奎寧。

許多臨床在使用的免疫抑制藥物，例如現在使用的免疫抑制劑宜護寧(AZA)、MMF及莫須瘤(Rituximab)，都沒有拿到正式適應症，但因選擇藥物實在不多，臨床醫師仍經常使用。

去年開始，紅斑狼瘡的治療邁入生物製劑，也就是免疫標靶療法的時代，生物製劑Belimumab可以說是50年來第一個核可用於治療紅斑性狼瘡的新藥，。一年多前美國核可紅斑狼瘡新藥Belimumab（Belysta) ，到目前為止這個藥物在大部份的國家都有上市，臺灣也在最近也拿到衛生署許可證，預計這幾個月會上市，但健保核可仍在努力中，或許要明年（2014）才會通過。

比起類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎，紅斑狼瘡的進展算是相當慢的，許多的新藥之前用於治療於紅斑性狼瘡的結果都不是很理想。推就其原因，不全是藥物沒有療效，而是紅斑狼瘡是一個複雜的疾病，在研究設計及研究方法學上也比較複雜，同時也沒很好的公認的療效指標。

過去一年，無疑是生物製劑用於紅斑性狼瘡治療進展非常快的一年，除已經核可的belimumab，其他進中臨床試驗中的藥，約有20種之多，在中山醫學大學附設醫院進行的臨床試驗也有5種，其中，最有潛力的還是生物製劑，包括CD22單株抗體, interferon單株抗體, BAFF單株抗體, TWEAK單株抗體。

  可以預期的是，未來幾年應有更多的生物製劑成功上市，對紅斑狼瘡患者來說，這是一個福音同時也值得期待。可惜目前臺灣的健保並未核可生物製劑用於紅斑狼瘡的治療，所以目前的使仍須自費或透過臨床試驗取得。

布宜諾賽勒斯希爾頓酒店

紅斑性狼瘡研究大師：美國Professor Michelle Petri