自體免疫疾病治療新進展

自體免疫疾病治療新進展

魏正宗

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

自體免疫疾病（Autoimmune disease）是一種人體內自己的免疫系統攻擊自己身體正常細胞的疾病。正常人體內免疫系統的抗體原本是針對外來的抗原（一般如細菌或病毒），或體內不正常的細胞（特別如腫瘤細胞）進行攻擊與清除，是保護身體的一種生理機制。但在一些情形下，免疫系統可能會產生出對抗自己身體內正常細胞的抗體，造成不正常的過度發炎反應或是組織傷害。

常見的自體免疫疾病有：系統性紅斑性狼瘡（SLE），類風濕性關節炎（RA）、僵直性脊椎炎(AS)、乾癬、乾燥症、硬皮病、皮肌炎、血管炎等。以所有的自體免疫疾病罹病人數而言，總盛行率約為所有人口的5%之多。

過去治療自體免疫疾病，主要的治療藥物為類固醇、消炎止痛藥、免疫調節劑（疾病修飾抗風濕藥物）以及免疫抑制劑等。這些藥物，最為人詬病的是常有許多副作用，需要在免疫風濕科醫師密切監控下謹慎使用。

隨著免疫學、分子生物學以及基因工程的進步，近幾年來，針對自體免疫疾病特有的免疫訊息或分子，科學家設計出的各種生物製劑(biological agents)相繼問市，這些新藥，可以有如定向導彈般精確地描準異常的免疫分子，而不會傷害正常細胞 ，這就是免疫標靶療法。
以生物製劑為主的免疫標靶療法可以分為幾大類：抗細胞激素療法 (anti-cytokine therapy)、抗B細胞療法(B cell depletion therapy)、抗T細胞療法(T cell depletion therapy)、免疫耐受性誘導療法(tolerance induction therapy)。

抗細胞激素療法 (anti-cytokine therapy)
以抗腫瘤壞死因子製劑(anti-TNF)最為成功，目前台灣已有Etanercept (Enbrel, 恩博) 及Adalimumab (Humira, 復邁)兩種藥物核准上市，Infliximab (Ramicade)也即將上市。恩博(Enbrel)是一種由中國倉鼠卵巢細胞組織培養而來的人工生物合成分子，需皮下注射，每周兩次。復邁(Humira)是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，皮下注射，每兩周一次。這三種藥對類風溼性關節炎, 僵直性脊椎炎、乾癬都非常有效， 80%的病患可以有明顯的進步。另外也有研究顯示抗腫瘤壞死因子製劑成功治療葡萄膜炎，血管炎，史底耳氏病, 發炎性大腸疾病、皮肌炎的報告。
抗腫瘤壞死因子療法也有些許副作用，但比起傳統的免疫抑制劑輕多了。最需要注意是可能造成感染及肺結核，長期使用也可能增加些微的癌症罹患率。整體而言，肺結核的發生率大約是每100,000的病人當中24個，相當於正常人的2倍左右。癌症的發生率大約是每100的人年當中0.86個，相當於正常人的4倍左右。。因此目前建議接受抗腫瘤壞死因子療法之前或使用中的病人，必須每年接受例行的胸部X光及肺結核篩檢。
抗腫瘤壞死因子製劑目前最最大的限制是價格昂貴，平均每個病人每年的花費大約是40萬台幣，目前健保只有條件幾付於嚴重頑固型之類風溼性關節炎，需事先報健保局審查。

抗B細胞療法(B cell depletion therapy)
Rituxtimab（商品名MabTheRa，莫須瘤），是一種抗CD20單株抗体，它能與B淋巴細胞上CD2O抗原結合後引起免疫反應，促使B細胞的溶解。用來治療抗B細胞療法過多之骨髓瘤及類風溼性關節炎，也有報告對紅斑狼瘡、乾燥症等有效。治療效果於靜脈注射後二至三個月出現，此時自體免疫性B-細胞的數量會降到谷底，然而病患血清中的免疫球蛋白IgG、IgM、補體濃度並未明顯下降，因此臨床上病患並未出現容易得到感染之情形。Rituximab之副作用主要包括發燒及寒顫，大部份發生在第一次注射前2個小時內。這些副作用的發生率會隨著後續注射而減少。少數病人會發生血球數目異常現象，通常很輕微而且可以改善。為避免發生過敏反應的發生，可於每次治療前30-60分鐘給予抗組織胺藥物或類固醇。
目前美國及台灣都已核准Rituxtimab上市，但台灣健保只給付於傳統治療無效之類風濕性關節炎，紅斑狼瘡病人則需自費。費用約需每年16萬元。使用方法為靜脈輸注，劑量為每次 500-1000毫克，間隔 14 天再次輸注 , 共 2 次為一個療程。通常治療效果於靜脈注射後二至三個月出現，療效可以持續9到12個月。
另一種抗B細胞免疫療法是，針對B細胞活化因子（BAFF，亦稱BlyS）的新藥Belimumab，，主要用來治療紅斑狼瘡。最近一項多中心449例活動期紅斑狼瘡患者的研究指出。與安慰劑相比較，Belimumab可顯著性降低疾病的活動性，減少發作，減少抗dsDNA抗體，提高C3及C4補體，顯著改善生活品質。此藥需靜脈注射，每28天給藥一次。目前另一個大型第三期臨床試驗也正在全球，包括台灣進行中。

抗T細胞療法(T cell depletion therapy)
新藥CTLA4Ig，又稱為Abatacept，機轉是阻斷淋巴細胞的黏附因子，目前已在歐美上市，用於治療類風濕性關節炎，需靜脈注射，每28天給藥一次。目前正在全球，包括台灣，進行紅斑狼瘡合併腎炎的臨床試驗中。

免疫耐受性誘導療法(tolerance induction therapy)
另外一種針對狼瘡腎炎的新藥LJP394，是基因工程合成的DNA 片段，可以中和紅斑狼瘡病人血中的抗dsDNA抗體，同時誘導免疫耐受性。目前九個臨床試驗研究報告都顯示效果不錯，而且非常安全，沒有傳統免疫抑制劑的副作用，可望在2009年上市。目前另一個大型第三期臨床試驗也正在全球，包括台灣進行中。

結論
這些新的生物製劑，總稱為免疫標靶療法，是治療自體免疫疾病的新希望。事實上，這些生物製劑已改寫治療紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎，乾癬，以及類風濕性關節炎的準則。生物製劑目前最最大的限制是價格昂貴，平均每個病人每年的花費大約是20-40萬台幣，目前健保只有條件给付於嚴重頑固型之類風溼性關節炎。如果用長遠的角度，來看病人治療之後所獲得的生活及經濟上的助益，事實上生物製劑是比傳統的抗風濕病藥物更有經濟效益的。