自體免疫疾病治療新進展
自體免疫疾病治療新進展
魏正宗
中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科
過去治療自體免疫疾病,主要的治療藥物為類固醇、消炎止痛藥、免疫調節劑(疾病修飾抗風濕藥物)以及免疫抑制劑等。這些藥物,最為人詬病的是常有許多副作用,需要在免疫風濕科醫師密切監控下謹慎使用。隨著免疫學、分子生物學以及基因工程的進步,近幾年來,針對自體免疫疾病特有的免疫訊息或分子,科學家設計出的各種生物製劑(biological agents)相繼問市,這些新藥,可以有如定向導彈般精確地描準異常的免疫分子,而不會傷害正常細胞 ,這就是免疫標靶療法。
以生物製劑為主的免疫標靶療法可以分為幾大類:抗細胞激素療法 (anti-cytokine therapy)、抗B細胞療法(B cell depletion therapy)、抗T細胞療法(T cell depletion therapy)、免疫耐受性誘導療法(tolerance induction therapy)。
抗細胞激素療法 (anti-cytokine therapy)
以抗腫瘤壞死因子製劑(anti-TNF)最為成功,目前台灣已有Etanercept (Enbrel, 恩博) 及Adalimumab (Humira, 復邁)兩種藥物核准上市,Infliximab (Ramicade)也即將上市。恩博(Enbrel)是一種由中國倉鼠卵巢細胞組織培養而來的人工生物合成分子,需皮下注射,每周兩次。復邁(Humira)是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體,皮下注射,每兩周一次。這三種藥對類風溼性關節炎, 僵直性脊椎炎、乾癬都非常有效, 80%的病患可以有明顯的進步。另外也有研究顯示抗腫瘤壞死因子製劑成功治療葡萄膜炎,血管炎,史底耳氏病, 發炎性大腸疾病、皮肌炎的報告。
抗腫瘤壞死因子療法也有些許副作用,但比起傳統的免疫抑制劑輕多了。最需要注意是可能造成感染及肺結核,長期使用也可能增加些微的癌症罹患率。整體而言,肺結核的發生率大約是每100,000的病人當中24個,相當於正常人的2倍左右。癌症的發生率大約是每100的人年當中0.86個,相當於正常人的4倍左右。。因此目前建議接受抗腫瘤壞死因子療法之前或使用中的病人,必須每年接受例行的胸部X光及肺結核篩檢。
抗腫瘤壞死因子製劑目前最最大的限制是價格昂貴,平均每個病人每年的花費大約是40萬台幣,目前健保只有條件幾付於嚴重頑固型之類風溼性關節炎,需事先報健保局審查。但是有研究顯示,如果用長遠的角度,來看病人治療之後所獲得的生活及經濟上的助益,事實上是比傳統的抗風濕病藥物更有經濟效益的。
抗B細胞療法(B cell depletion therapy)
Rituxtimab(商品名MabTheRa,莫須瘤),是一種抗CD20單株抗体,它能與B淋巴細胞上CD2O抗原結合後引起免疫反應,促使B細胞的溶解。用來治療抗B細胞療法過多之骨髓瘤及類風溼性關節炎,也有報告對紅斑狼瘡、乾燥症等有效。治療效果於靜脈注射後二至三個月出現,此時自體免疫性B-細胞的數量會降到谷底,然而病患血清中的免疫球蛋白IgG、IgM、補體濃度並未明顯下降,因此臨床上病患並未出現容易得到感染之情形。Rituximab之副作用主要包括發燒及寒顫,大部份發生在第一次注射前2個小時內。這些副作用的發生率會隨著後續注射而減少。少數病人會發生血球數目異常現象,通常很輕微而且可以改善。為避免發生過敏反應的發生,可於每次治療前30-60分鐘給予抗組織胺藥物或類固醇。
目前美國及台灣都已核准Rituxtimab上市,但台灣健保只給付於傳統治療無效之類風濕性關節炎,紅斑狼瘡病人則需自費。費用約需每年16萬元。使用方法為靜脈輸注,劑量為每次 500-1000毫克,間隔 14 天再次輸注 , 共 2 次為一個療程。通常治療效果於靜脈注射後二至三個月出現,療效可以持續9到12個月。
另一種抗B細胞免疫療法是,針對B細胞活化因子(BAFF,亦稱BlyS)的新藥Belimumab,,主要用來治療紅斑狼瘡。最近一項多中心449例活動期紅斑狼瘡患者的研究指出。與安慰劑相比較,Belimumab可顯著性降低疾病的活動性,減少發作,減少抗dsDNA抗體,提高C3及C4補體,顯著改善生活品質。此藥需靜脈注射,每28天給藥一次。目前另一個大型第三期臨床試驗也正在全球,包括台灣進行中。
抗T細胞療法(T cell depletion therapy)
新藥CTLA4Ig,又稱為Abatacept,機轉是阻斷淋巴細胞的黏附因子,目前已在歐美上市,用於治療類風濕性關節炎,需靜脈注射,每28天給藥一次。目前正在全球,包括台灣,進行紅斑狼瘡合併腎炎的臨床試驗中。
免疫耐受性誘導療法(tolerance induction therapy)
另外一種針對狼瘡腎炎的新藥LJP394,是基因工程合成的DNA 片段,可以中和紅斑狼瘡病人血中的抗dsDNA抗體,同時誘導免疫耐受性。目前九個臨床試驗研究報告都顯示效果不錯,而且非常安全,沒有傳統免疫抑制劑的副作用,可望在2009年上市。目前另一個大型第三期臨床試驗也正在全球,包括台灣進行中。
結論
這些新的生物製劑,總稱為免疫標靶療法,是目前最熱門的臨床研究領域,也是未來治療自體免疫疾病的新希望。事實上,這些生物製劑已改寫治療紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎,乾癬,以及類風濕性關節炎的準則。
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