紅斑狼瘡新藥資訊
紅斑狼瘡新藥資訊
魏正宗
中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任
生物製劑(biologics)新藥，也就是免疫標靶療法。是目前治療紅斑狼瘡及其他自體免疫疾病的新希望。其中，已上市或即將上市的藥有：
- Rituxtimab（商品名MabTheRa莫須瘤）
- Belimumab
- Abatacept
- LJP394
台灣藥品臨床試驗資訊網http://www.cde.org.tw/ct_taiwan
以下為最近紅斑狼瘡台灣地區新藥臨床試驗資訊：
試驗名稱：一個連續適應自第II至III階段、多中心、隨機、雙盲、以安慰劑對照之臨床研究。Abatacept相對於安慰劑對正在接受Mycophenolate Mofetil 及Glucocorticosteroids治療因全身紅斑性狼瘡引起活動性增生性腎絲球體腎炎之受試者其療效和安全性的評估。
試驗目的：在12個月的雙盲研究期間，以事後機率法(posterior probability)比較Abatacept與Mycophenolate Mofetil 及Glucocorticosteroids的合併療法相對於安慰劑與Mycophenolate Mofetil 及Glucocorticosteroids的合併療法，Abatacept達到計畫書定義之狼瘡性腎絲球體腎炎的完全腎臟反應(complete renal response)的時間會優於安慰劑。
試驗中心：預計於全球各試驗中心納入300位受試者。台灣部份預計在台北榮民總醫院、台中榮民總醫院、台北長庚醫院、高雄長庚醫院和中山醫學大學附設醫院各納入5-10位受試者。
納入條件：
簽署受試者同意書
1. 病人願意參與本研究並已簽署書面同意書
目標族群
2. 必需符合美國風濕病協會的全身紅斑性狼瘡分類11個診斷標準之其中4個，症狀可能是接續發生或是同時出現。病人在進入研究時並不需要符合4個診斷準則。
3. 進入研究(篩選訪視)前六個月內的切片顯示活動性增生性腎絲球體腎炎分類第III或第IV型[排除第III(C)、第IV-S(C)及第IV-G(C)型]。若腎功能已經惡化者，其切片需要在進入研究(篩選訪視)前三個月內。
4. 篩選期時活動性腎疾病之定義如下:
尿蛋白/creatinine ratio ³ 50 mg/mol 及具有尿液沉澱物，定義為：
a) > 5 紅血球/hpf或
b) > 8 白血球/hpf (沒有尿道感染的證明)或
c) 圓柱尿
5. 血清creatinine£ 3 mg/dL(若受試者不符合此項條件但符合所有其他的納入及排除條件可在原篩選訪視的2個星期內重新檢測血清creatinine 1次，但必須先與BMS Medical Monitor諮商。
年齡與性別
6. 至少年滿18歲之男性及女性。
疾病活動及併用藥物
7. 受試者是否合格進入研究是基於他們目前腎疾病的活性，可能的表徵為:
a) 全身性紅斑性狼瘡的第1次表現者
b) 全身性紅斑性狼瘡的第1次腎臟表現者
c) 先前已被診斷之腎絲球體腎炎最近惡化者
d) 儘管目前已在治療(只要是計畫書所核准的藥物包含MMF及/或糖皮值類固醇)，其腎疾病持續存在者。
3.1 排除條件
性別及生育狀況的排除
1) 有生育能力的婦女(WOCBP)，在整個研究期間，以及直到最後一次輸注研究藥物之後的10週內不願意或不能採行可接受之避孕法者。
2) 有生育能力的婦女使用禁止的避孕方法。
3) 孕婦或授乳的婦女。
4) 納入研究時或給予研究藥物前，驗孕測試陽性的婦女。
5) 男性患者在整個研究期間不願意或不能遵守任何計劃書所允許的疾病對症用藥(生物或非生物製劑)的廠商所建議之避孕法者。
醫療病史和現有的疾病
6) 受試者在進入篩選訪視前1個月內血清creatinine增加³ 1mg/dL。
7) 病人為因藥物誘發而產生的全身紅斑性狼瘡，而非”自發性”的全身紅斑性狼瘡。
8) 受試者有嚴重、不穩定的及/或進行性的中樞性狼瘡(沒有臨床症狀顯示有活動性中樞性疾病的受試者，不需要接受MRI或其他腦部的影像檢查來排除中樞性疾病)
9) 病人主要的診斷為其他自體免疫性疾病，而非全身紅斑性狼瘡（例如類風濕性關節炎、多發性硬化症）。
10) 目前的症狀為嚴重、進行性的、或無法控制的非全身紅斑性狼瘡相關的腎臟、肝臟、血液、胃腸道、肺部、心臟血管、神經、內分泌或腦部的疾病。按照主持人的判斷其現存的疾病若參與本研究可能置患者於無法接受的風險中。
11) 根據主持人的判斷在研究期間因現存的疾病(例如氣喘）需要額外給予醣皮質類固醇治療(例如每天>45mg)者。
12) 婦女乳癌篩檢時懷疑為惡性，並且額外的臨床、實驗室、或其他診斷追蹤後無法合理排除患有惡性病的可能者。
13) 婦女有跡象顯示患有子宮頸細胞病變，除非以確定的療法加以治療。
14) 在五年內有癌症病史的病人（經局部切除後而治癒的非黑色瘤皮膚細胞癌除外）。既有之非黑色瘤皮膚細胞癌在投與研究藥物前必須先切除。若為原位性癌症且經外科手術切除者可納入試驗。
15) 在3個月內有嚴重的細菌性感染，除非已用抗生素治療痊癒，或任何慢性細菌性感染（例如慢性腎盂腎炎、骨髓炎、以及支氣管擴張）的患者，
16) 以下受試者不可進入本試驗:
(a) 目前臨床上、X光照像術或實驗室檢查證明患有活動性結核病（TB）之患者。
(b) 在3年內罹患需要治療之活動性結核病（TB）患者。
(c) 在3年前罹患需要治療之活動性結核病（TB）患者，除非有文件證明先前的抗結核病治療的時間及型態是適當的。
(d) 尚未被治療成功的潛伏性結核病（TB）患者
17) 罹患帶狀疱疹，且在進入研究前2個月內消退之患者。
18) 在可能進入研究時，有活動性或潛伏性細菌或病毒感染（由試驗主持人評估）之患者，包括有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之患者。
19) 為腎移植的接受者或候選人。
20) 被診斷為末期腎疾病之患者。
21) 持續有非狼瘡相關的膿尿患者。
22) 腎小管間質某程度的病變對腎功能造成不可逆性下降者。
身體或實驗室檢查的發現
23) 在篩選訪視的六個月內確定有視網膜病變且目前接受hydroxychloroquine或chloroquine治療者。若依當地標準，例行眼科追蹤檢查對這類患者是必要的正規檢查，則未經眼科評估，或未來也不做此項檢查者不可納入試驗。
24) B型肝炎表面抗原呈陽性之患者。
25) C型肝炎抗體呈陽性之患者且其RIBA或PCR呈陽性之患者。
26) 血清ALT或AST > 3倍正常值上限，若經試驗主持人判斷此項不正常是與紅斑性狼瘡相關，則可納入試驗
27) 任何其他的實驗室檢查結果，主持人判斷若參加本研究可能置患者於無法接受的風險。
禁止的治療和/或藥物
28) 曾接受CTLA4Ig或Abatacept治療者
29) 進入隨機分派(Day 1)前1個月內曾服用抗蛋白尿製劑(例如血管張力素II、血管收縮素轉化酵素抑制劑)
30) 在篩選訪視當日之前受試者沒有停用疾病修飾及/或類固醇sparing製劑(例如azathioprine, leflunomide, methotrexate)，cyclosporine(或任何其他calcineurin抑制劑)或任何其他用來治療紅斑性狼瘡或尿蛋白製劑。
31) 在接受第一劑研究藥物前的28天或小於5個排除半衰期內(看何者較長)，曾經接受任一研究用藥治療者。
32) 在篩選訪視前的1年內曾接受rituximab治療之患者，或在過去任何時間曾接受過rituximab治療但在篩選期時仍有淋巴球減少症。
33) 受試者在隨機分派(Day 1)前的三個月內，曾接受cyclophosphamide。若受試者曾因先前cyclophosphamide治療而導致出血性膀胱炎，即使有文件證明血尿已經消失，仍必須在篩選訪視前接受膀胱鏡檢排除出血性膀胱炎、原位性癌、癌或尚未成癌的病灶。
34) 受試者在篩選訪視前的四個月內，曾接受gamma球蛋白治療。
35) 目前正在接受或是預定將要接受血漿除去術或淋巴除去術或吸收塔之患者。
36) 在接受第1劑研究用藥前的3個月內，曾接受活性疫苗的注射，或在隨機分派訪視後12個月內將需要接受活性疫苗注射者。
37) 已安排或預定接受與計畫書無關的外科手術(除了皮膚切除術及腎臟切片)。
38) 受試者為接受計畫書規定MMF最小劑量治療的禁忌症者或依試驗試驗主持人評估不適合者(安全性或有效性)。
39) 需要洗腎或在篩選訪視前9個月內曾接受洗腎者。
40) 曾接受移植手術並需要持續接受免疫抑制劑治療者。
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